出品 | 虎嗅醫(yī)療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視覺中國

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阿爾茨海默病用藥研發(fā)又遭重錘。

7 月 21 日 Science 刊發(fā)的文章表明，阿爾茨海默病（簡稱 "AD"）研究領域的 " 打假衛(wèi)士 " 范德比爾特大學的神經(jīng)學家兼醫(yī)生馬修 · 施拉格，在調(diào)查某知名 biotech 阿爾茨海默病用藥研究造假問題時，意外發(fā)現(xiàn) 2006 年 nature 發(fā)表一篇影響深遠的論文有篡改圖片的痕跡。

而該研究曾經(jīng)為阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說提供了關鍵的支撐，已經(jīng)被引用 2300 多次。

阿爾茨海默病，因為多發(fā)于老人也被稱為 " 老年癡呆 "、" 失智癥 "。文藝一點說，是 " 腦海里的橡皮擦 "。全球目前有 5000 萬患者，是第七大死因。隨著老齡化的加劇，該病人數(shù)將很快突破 1 億人，而同時其患者還有年輕化的趨勢。

據(jù)學者調(diào)查，在中國，阿爾茨海默患者僅給家人帶來的經(jīng)濟負擔，每年就在 21 萬元以上。此外還有社會、心理、人際關系上的多重負擔。

目前該病命名以來已有 100 多年的歷史，但是發(fā)病機制仍然不清晰。藥物研發(fā)全靠多個假說支持。

至今全球獲批的藥物屈指可數(shù)，除了早年獲批療效不佳的美金剛、卡巴拉汀、多奈哌齊等，就只有渤健 / 衛(wèi)材去年獲批的 Aduhelm，以及中國的甘露特鈉（俗稱 971）等，也都是頗受爭議的產(chǎn)品。

阿爾茨海默被醫(yī)學界稱為 " 天坑 "。患者人數(shù)眾多，每年都耗資巨大，現(xiàn)有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，僅美國每年就要消耗掉 2700 多億美元，折合人民幣超過 1.8 萬億元。在中國，該病每年消耗的總成本也超過了萬億大關，僅上述主流品種的國產(chǎn)藥，在公立醫(yī)院的年需求增量也是以 100% 計。

如果施拉格醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)是正確的，支撐 β 淀粉樣蛋白假說的一項關鍵證據(jù)，就成了精心設計的 " 海市蜃樓 "，這一主流假說也就岌岌可危了。也就是說，全球阿爾茨海默病研究被誤導了 16 年，如今又回到了原點。

這對每年為此投入超 10 億美元的 NIH（美國國立衛(wèi)生研究院），研發(fā)投入總額已達數(shù)千億美元的各大藥企，以及熱切期待有效藥物誕生的患者和家屬們，都將是一個不小的打擊。

撼動根基的質(zhì)疑

1907 年，德國的阿爾茨海默醫(yī)生報告了全球第一個阿爾茨海默病例，是一名 51 歲的女性患者，有嚴重的記憶障礙，語言表達和理解都成問題。初步解剖發(fā)現(xiàn)，患者大腦已經(jīng)萎縮、血管里布滿了脂肪沉積，周圍還有壞死的腦細胞和一場沉積物。

此后，阿爾茨海默的致病機理成為各界研究的重點，先后誕生了膽堿能假說、β 淀粉樣蛋白假說、Tau 蛋白假說、金屬離子紊亂假說，以及腦腸軸假說。

其中，早期獲批上市的藥品美金剛等，就是以乙酰膽堿酯酶靶點為主，屬于膽堿能假說的產(chǎn)物，但是近 20 年的臨床實踐證明這類藥沒有明顯的效果。

β 淀粉樣蛋白假說逐漸占據(jù)主導。這種假說認為，人腦中 β 淀粉樣蛋白（Aβ）的代謝失衡，是造成神經(jīng)元病變的主要原因。含量異常的 Aβ 會會大腦神經(jīng)元之間形成淀粉樣斑塊，這種具有神經(jīng)毒性的斑塊最終導致神經(jīng)元變性。

這種假說逐漸成為主流，但是仍然有爭議。直到 2006 年，這也是阿爾茨海默病發(fā)現(xiàn) 100 年以后，明尼蘇達大學內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)科學家凱倫 · 阿什實驗室有了一系列了不起的發(fā)現(xiàn)。其中之一就是這一年在權威期刊上發(fā)表的論文—— A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory。

根據(jù)這篇論文，阿什實驗室發(fā)現(xiàn)了一種 Aβ 亞型，他們將其命名為 "Aβ*56"。這種物質(zhì)在老年鼠體內(nèi)較多，注射到幼鼠體內(nèi)，導致這些老鼠回憶簡單信息的能力下降，這也證明了該物質(zhì)會導致大鼠癡呆。

這篇文章發(fā)表時，并不知名年輕科學家的西爾萬 · 萊斯內(nèi)被列為第一作者。

上述結果給淀粉樣蛋白假說提供了確鑿的證據(jù)，是這一假說非常具有關鍵性的支撐，也為藥物研發(fā)提供了方向。在今天，包括渤健 / 衛(wèi)材、禮來、羅氏在內(nèi)的多家跨國公司對阿爾茨海默病的研究，都是基于這一假說展開的。

然而，施拉格卻指出，這篇論文以及萊斯內(nèi)與凱倫 · 阿什等人合著的另外一篇論文，存在明顯的圖片偽造問題，包括圖片切割痕跡和不自然的復制帶等。

施拉格的質(zhì)疑也得到了 Science 雜志調(diào)查結果的支持。這項調(diào)查耗時 6 個月，一位領先的獨立圖像分析師和幾位頂尖阿爾茨海默研究人員應邀審核施拉格提供的研究結果。調(diào)查者也對數(shù)百張照片提出質(zhì)疑，涉及萊斯內(nèi)論文中的 70 多張。

Science 請來的獨立圖像分析師認為，施拉格指出的問題也可能是無意中出現(xiàn)的 " 數(shù)字偽影 "。不過，也有分析師認同施拉格指出的復制粘貼痕跡確實可疑。

阿什為自證清白在 PubPeer 發(fā)表的回應文章中提供的原始、未發(fā)表圖片中，雖然沒有明顯的數(shù)字切割痕跡，卻坐實了一些 " 指控 "：多條條帶是從鄰近區(qū)域復制粘貼來的。

施拉格從阿什公布的文件中發(fā)現(xiàn)了復制粘貼的痕跡，黃色部分為上下兩條條帶吻合的部分。

圖片來自 Science 雜志

諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經(jīng)科學家托馬斯 · 蘇德霍夫直指，造假行為將導致大量阿爾茨海默病領域的資金和智力投入付諸東流，" 因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。"

一切早有預兆。萊斯內(nèi)的論文發(fā)表后，就曾有實驗室想重復其研究，但是最后都失敗了。哈佛大學的丹尼斯 · 塞爾科還曾在其 2008 年的兩篇論文中提到，他們并沒有在人體體液和組織中發(fā)現(xiàn) Aβ*56。

塞爾科也在擔心研究的正確性或真實性，Aβ*56 是否存在？即便存在是否與阿爾茨海默病具有可復制的相關性？

這些質(zhì)疑都在撼動研究方向的根基。

而此前，NIH 和各大藥企都在這上面投入了大量的資金。根據(jù) Science 的報道，本財政年度，NIH 在涉及淀粉樣蛋白酶項目上的投入已經(jīng)達到 16 億美元左右，這是幾乎是阿爾茨海默病研究總金額的 50%。

一旦這一假說被徹底推翻，NIH 無疑是最被 " 打臉 " 的一個。

一條彎路走了十幾年？

如果說阿爾茨海默病本身是一個破朔迷離的魔窟，那么該病治療方面的研究就一個充滿寶藏的金庫，一直是各大藥企研發(fā)熱情所在。

科睿唯安統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球在研阿爾茨海默病藥物管線最多的 5 家公司，包括：衛(wèi)材、艾伯維、禮來、渤健、中國科學院上海藥物研究所，在研藥品數(shù)量都在 6 個以上，最多的衛(wèi)材和艾伯維有 9 個產(chǎn)品在研。

阿爾茨海默病不僅有人工照護成本，也有高昂的經(jīng)濟負擔。據(jù)美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會（簡稱 RhRMA）2018 年公布的一項研究報告，阿爾茨海默病每年消耗超過 2700 億美元。據(jù)華西醫(yī)院研究者撰文，全球阿爾茨海默患者每年僅治療、護理就要花費 6000 億美元。

在藥物方面，行業(yè)預計，到 2050 年僅中國的阿爾茨海默用藥市場規(guī)模就能達到 300 億元，幾乎與目前中國肺癌用藥的規(guī)模相當。

這一賽道也是公認最難啃的。

就在 6 月份，羅氏與班納阿爾茨海默病研究所聯(lián)合開發(fā)的 crenezumab 一項二期臨床試驗宣告失敗。

該藥是羅氏旗下基因泰克與 2006 年獲得的，就基于淀粉樣蛋白假說進行開發(fā)的，目標是在 Aβ 沉積之前將其消滅，以達到減緩和預防阿爾茨海默病的作用，但是歷經(jīng)多年研究，最后未能達到評估認知能力或情景記憶功能變化率的任何一個終點。

而且這已經(jīng)不是第一次失敗了。2019 年，因為沒有達到改善患者臨床癥狀的主要終點，羅氏終止了該藥兩項阿爾茨海默病相關三期研究。

另有艾伯維，于 6 月底叫停了其與 Alector 合作的開發(fā)的 AL003 項目。按照計劃該項目下半年就要開展二期臨床試驗了。這一項目合作款總計 2.25 億美元，艾伯維也提前給了 2.05 億美元的預付款。

在此之前強生、默沙東、禮來等大佬都曾在這個阿爾茨海默病的賽道上折戟。其中基于 β 淀粉樣蛋白假說的藥物是主要研究方向。

RhRMA 前述研究報告顯示，1998 年至 2017 年間，就有 146 項治療和預防阿爾茨海默病藥物的研究失敗。全球 33 家布局這一賽道的研發(fā)投入在當時就超過了 6000 億美元。

即便是獲批了的藥物，如渤健 / 衛(wèi)材去年或 FDA 在一片爭議中批準上市的 Aduhelm，今年 4 月遭到美國聯(lián)邦醫(yī)療保險計劃限制。

這對該藥的銷售和進一步臨床開發(fā)都是致命打擊。而問題的關鍵，還是對療效的質(zhì)疑。渤健也放棄了計劃中的一項針對該藥的覆蓋 6000 多人的真實世界研究；隨后停止了 Aduhelm 的營銷計劃并實施裁員。

FDA 對相關藥品 " 不夠科學 " 的態(tài)度，也越來越頻繁地引起專業(yè)人士的不滿。

除了渤健新藥的爭議，2021 年，施拉格第一次對阿爾茨海默的主要理論產(chǎn)生懷疑，就于 2021 年 8 月向 FDA 提交了請愿書，要求停止某知名 biotech 在研阿爾茨海默藥物的兩項臨床試驗，認為患者很難從中獲益。可是幾個月后（今年 2 月），F(xiàn)DA 卻拒絕了暫停試驗的請求。

這主要是因為，阿爾茨海默病的巨額支出。美國阿爾茨海默癥協(xié)會估算顯示，一款藥如果能及時獲批并能夠?qū)柎暮Ｄ〉陌l(fā)生推遲 5 年，患者數(shù)量就能減少 40%，所節(jié)約的費用可以達到驚人的 3000 多億美元。

從這個角度看，包括 FDA、NIH、患者如此 " 病急亂投醫(yī) "，也不足為怪了。也正因為此，渤健敢把藥價定到 5.6 萬美元 / 年，如果其療效能獲得認可，以 100 萬到 200 萬人獲益來計算，市場規(guī)模可達千億美元。

各方義無反顧投入十幾年未果以后，已經(jīng)開始有人反思，是不是方向就錯了？

事實上，早在上半年就已經(jīng)有學者提出了另一種可能，即：β 淀粉樣蛋白沉積或許只是表象，而在其上游自噬失調(diào)才是主因。

這一由美國內(nèi)森 · 克萊恩研究所癡呆癥研究中心的 Ju-Hyun Lee 為第一作者的文章中，研究者對五種小鼠模型進行了研究，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白的碎片在細胞外堆積并形成斑塊之前，神經(jīng)細胞內(nèi)部就已經(jīng)出現(xiàn)了具有阿爾茨海默特性的細胞損害。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些神經(jīng)細胞都出現(xiàn)了自噬失調(diào)的問題，也就是說，細胞日常清理垃圾、回收廢物的程序出現(xiàn)了故障，這個過程中 " 洗滌劑 " 溶酶體內(nèi)部的酸性酶活性降低，無法有效分解自噬液泡里 β 淀粉酶，可以理解為 " 垃圾筐 " 里的 " 垃圾 "。

這些包含 β 淀粉樣蛋白的自噬液泡（垃圾筐）會聚集形成花朵一樣的結構，研究者將其成為 " 有毒的花 "，這些 " 花 " 最后會形成纖絲、斑塊，都是阿爾茨海默病診斷中的標志。溶酶體神經(jīng)元細胞也伴隨這一時刻死亡。

該文章的通訊作者 Ralph Nixon 認為，這也許就解釋了，為什么那么以清除斑塊來阻止疾病進展的實驗無法成功了——" 在斑塊形成之前，神經(jīng)細胞就已經(jīng)癱瘓了。"

這項研究也被認為是對淀粉樣蛋白假說的徹底顛覆。

不過，從目前情況看，解決 " 自噬失調(diào) " 仍然沒有成為下一步阿爾茨海默病用藥研發(fā)的新方向。在 Aduhelm 上摔了跟頭的渤健，又開始與其合作伙伴衛(wèi)材積極研發(fā) lecanemab，其機理仍然依據(jù) β 淀粉樣蛋白，禮來的 donanemab，基于 Aβ 靶點的抗體藥又獲得了 FDA 突破性療法認定。

根據(jù) Science 報道，阿什在拒絕其采訪的郵件中也表示仍然對 "Aβ*56 有信心 "，堅信進一步研究可以解釋為什么 Aβ 是有效的，" 盡管最近針對淀粉樣斑塊的治療失敗 " 了。

究竟是 " 船大難掉頭 " 還是確有研發(fā)價值，似乎都還有待更多的研究結果出爐。

參考文獻：1、BLOTS ON A FIELD?，Science

2、Faulty autolysosome acidification in Alzheimer ’ s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques，nature neuroscience