將化療藥物與吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)抑制劑聯合應用，可顯著激活人體抗腫瘤免疫反應、提升療效，有望成為臨床治療惡性腫瘤的一縷曙光。然而，這種聯合療法仍然會不可避免地引發一定的副作用，限制了該療法的應用普及。

7月18日，浙江大學醫學院附屬第二醫院院長、肝膽胰外科學科帶頭人王偉林教授和浙江大學高分子系毛崢偉教授團隊在國際頂級期刊《先進材料》發表封面文章。團隊利用金納米粒子(AuNP)對有機金屬骨架(MOF)進行原位雜化，從而獲得具有同時遞送化療藥物和免疫增敏藥物的納米載體。

“同時我們利用4-氨基苯硫醇、cRGDfK多肽等多種化學修飾，使納米載體具備了光控釋放、腫瘤靶向的作用，極大地提高了肝膽胰腫瘤治療的精準性和有效性，減小藥物的副作用。”論文第一作者、浙江大學醫學院附屬第二醫院丁元博士介紹。

開發新型藥物

修補組合療法缺陷 

腫瘤免疫治療是近年來新興的腫瘤治療方式。人體免疫細胞抗擊腫瘤，需要對腫瘤抗原識別和呈遞。一旦腫瘤隱藏自身特異性抗原使得其無法被免疫系統識別，就無法產生抗腫瘤免疫反應。免疫治療的原理即解除腫瘤這種隱身特性，激活免疫細胞識別、殺傷腫瘤。

根據臨床統計，由于腫瘤具有異質性，在接受腫瘤免疫治療后只有一小部分患者體內發生了有效的T細胞殺傷腫瘤細胞的免疫反應。

“腫瘤細胞抗原能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、 增殖、分化，最終產生抗體和效應T細胞，這一特性被稱為腫瘤免疫原性。”王偉林介紹，由于腫瘤免疫原性較弱，很難引起強烈免疫殺傷反應。“這是腫瘤逃避機體免疫監視、免疫治療效果不佳的重要機制。”

化療藥物可以誘導腫瘤細胞強烈、持續的免疫原性死亡，增強腫瘤對免疫治療的敏感程度，從而增強免疫治療的有效性。此時，再利用IDO抑制劑，可以進一步激活T細胞產生免疫反應最終消滅腫瘤組織，提高化療的療效。

“目前IDO抑制劑并未批準上市，但從2015年起，在國際范圍內，IDO抑制劑與化療藥聯用的臨床試驗就已經初步開展，目前多項臨床研究已經進入三期，正式進入臨床應用指日可待。”王偉林說，化療藥物和IDO抑制劑相輔相成，但他們進入人體后，由于非特異性富集，仍會造成一定的副作用影響患者的生活質量，相關副作用包括發熱、惡心、嘔吐等等，嚴重者可發生免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性腸癌、免疫性心臟炎癥甚至免疫性神經系統炎癥等。

研究團隊此次開發的納米藥物，力求以最小的劑量，精準靶向腫瘤并通過近紅外光響應釋放技術激活化療藥物和IDO抑制劑，激活人體抗腫瘤免疫反應，提升療效的同時保證患者的生活質量。

浙江大學醫學院附屬第二醫院院長王偉林教授(右一)團隊。受訪者供圖

近紅外光控制

腫瘤部位靶向激活

近年來，金納米粒子因具有表面等離子共振吸收的特性被廣泛用于生物傳感和醫學檢測。例如新冠病毒的膠體金檢測法，修飾了抗體的膠體金在和抗原(如病毒)結合后產生檢測信號。4-氨基苯硫醇可與金納米粒子結合，并在光照下被金表面等離子激元催化形成二聚體，提升信號強度。

研究團隊從中得到啟發，嘗試利用其與金納米粒子結合發生二聚化的特性，開展藥物光控釋放的研究。通過將化療藥物苯丁酸氮芥和4-氨基苯硫醇通過酰胺化形成前藥，借助金與硫醇之間的相互作用將前藥固定在金納米粒子上。當光照后金納米粒子表面形成的等離子激元震蕩誘導4-氨基苯硫醇形成二聚體時，原本與4-氨基苯硫醇結合的化療藥物就會被釋放出來。

“光具有非常好的可控性，但通過光來控制藥物釋放，以往并不多見，需要先解決一項技術難題。”毛崢偉介紹，過去通常只能做到使用紫外光、可見光等低波段的光，這些光波長短、穿透性很差。“但近紅外光的穿透性相比于它們大大提升，從表層的幾個微米增加到了幾個厘米的厚度，使得光控釋藥物在體內更容易實現。”

研究團隊用近紅外光照射腫瘤部位后，腫瘤部位富集的納米藥物響應性定點釋放，從而顯著地減少對正常細胞的損害。此外，該前藥合成步驟少，僅僅使用了酰胺化之類簡單溫和的反應，4-氨基苯硫醇價格低廉(1g只需0.6元)，反應產率約為56%，且原料用量較少，成本不高，有很大的推廣潛力。

防止血液干擾

運輸載體武裝改造

“對化療藥物進行光控改造后，團隊利用金納米粒子對有機金屬骨架進行原位雜化。”毛崢偉解釋道，就是將氯金酸溶液加入有機金屬骨架中，通過一系列化學反應在有機金屬骨架表面生長金納米粒子，整體外形像表面嵌了很多葡萄干的小蛋糕。

本次研究中，金納米粒子起到的是前藥載體和近紅外響應器的作用。有機金屬骨架的主要作為整個納米藥物的基質，并且通過疏水作用將IDO抑制劑吸附在其孔道內，起到載藥的作用。

“還有一個問題是，藥物在體內易被血液中的蛋白結合并被巨噬細胞清除。”毛崢偉說，團隊使用聚乙二醇和cRGDfK多肽對載體進行結構修飾，使其具備高度的血循環穩定性和腫瘤靶向特異性，使納米藥物可以持續、穩定、精準地投遞到腫瘤部位，并進行富集，再利用近紅外光對腫瘤部位的藥物進行光控激活，實現精準腫瘤治療。

通過熒光成像顯示這種抗癌藥物能夠被腫瘤細胞特異性吞噬，在激光照射的控制下只有腫瘤部位才能特異性激活，不會在光照區域以外的正常組織被激活，因此大大避免了納米藥物的副作用。

“在治療期間，注射納米藥物的小鼠體重沒有明顯減輕，而且沒有監測到明顯的毒性癥狀。”丁元表示，我們認為該藥物是較為安全的，后續將要開展長期深入的安全性研究。

“目前該新型抗腫瘤藥物已完成小動物實驗，驗證了其有效性和安全性，團隊準備進一步在大動物上系統評估該藥物的生物安全性，為臨床研究奠定基礎。”王偉林表示，團隊同時在攻關該納米藥物大規模穩定生產的方法，以期盡早實現該藥物的產業化發展，為肝膽胰腫瘤患者帶去福音。(洪恒飛 杜陽 江耘)