8月9日，資本邦了解到，江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫(yī)藥”)回復科創(chuàng)板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板首輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司專利出資、對賭協(xié)議、核心技術(shù)人員、合作研發(fā)、市場空間、同業(yè)競爭、研發(fā)費用、預計市值等24個問題。

具體看來，關(guān)于對賭協(xié)議，招股書披露，發(fā)行人、發(fā)行人全資子公司上海亞虹、發(fā)行人控股股東和實際控制人PANKE等于2020年10月與外部投資方股東簽署了《投資協(xié)議》。目前，以發(fā)行人控股股東和實際控制人PANKE作為對賭當事人的部分投資方特殊權(quán)利仍存在恢復條款。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)對賭協(xié)議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排;(2)附恢復效力的協(xié)議是否符合《科創(chuàng)板審核問答》等相關(guān)監(jiān)管要求。

亞虹醫(yī)藥回復稱，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東于2020年10月簽署了《關(guān)于江蘇亞虹醫(yī)藥科技有限公司之投資協(xié)議》，約定了董事會決議事項、股東會投票權(quán)、領售權(quán)、股權(quán)轉(zhuǎn)讓限制、優(yōu)先認繳權(quán)、優(yōu)先購買權(quán)、共同出售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購、反攤薄權(quán)等一系列投資方優(yōu)先權(quán)利和特殊權(quán)利(簡稱“投資方特殊權(quán)利”)。

為清理投資方特殊權(quán)利，上述主體簽訂了《關(guān)于江蘇亞虹醫(yī)藥科技有限公司之投資協(xié)議之補充協(xié)議》(簡稱“《補充協(xié)議》”)，各方同意，《投資協(xié)議》項下的領售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購、反攤薄權(quán)中涉及亞虹有限或上海亞虹為責任主體的約定自動終止且自始無效，且不得恢復效力;除上述約定外，投資方特殊權(quán)利自公司向中國證監(jiān)會地方派出機構(gòu)遞交上市輔導驗收申請之前一日自動終止。

如果發(fā)行人未在輔導驗收合格之日起六個月提交上市申請材料或上市申請材料未被受理、上市申請被撤回、否決或終止或在獲得證監(jiān)會批文后十二個月內(nèi)未掛牌上市的，則領售權(quán)、股權(quán)轉(zhuǎn)讓限制、優(yōu)先認繳權(quán)、優(yōu)先購買權(quán)、共同出售權(quán)、清算優(yōu)先權(quán)、股權(quán)回購和反攤薄權(quán)等投資方特殊權(quán)利應恢復效力，但該等被恢復條款的相應責任主體應不再包括亞虹有限或上海亞虹，且被恢復的其他投資方特殊權(quán)利應當選擇不會導致公司控制權(quán)變化且不會影響公司持續(xù)經(jīng)營能力的方式執(zhí)行。

根據(jù)《補充協(xié)議》，亞虹有限、上海亞虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州東虹、泰州亞虹與外部投資方股東確認各方之間不存在與《補充協(xié)議》約定內(nèi)容相沖突的任何形式的其他約定/文件/安排/承諾，也不存在其他任何約定/文件/安排/承諾涉及公司作為對賭協(xié)議當事人，或可能導致公司控制權(quán)變化，或與公司市值掛鉤，或存在嚴重影響公司持續(xù)經(jīng)營能力或者其他嚴重影響投資者權(quán)益的情形。

綜上，截至本回復報告出具日，對賭協(xié)議簽署及清理的過程不存在任何糾紛、潛在糾紛或其他利益安排。

如本回復報告“問題3關(guān)于對賭協(xié)議”之“一、對賭協(xié)議簽署及清理的過程、是否存在糾紛或潛在糾紛、是否存在其他利益安排”之“對賭條款及/或其他投資方特殊權(quán)利條款簽署及清理情況”部分所述，發(fā)行人股東約定的部分投資方特殊權(quán)利已徹底終止且不再恢復其法律效力，部分投資方特殊權(quán)利將在發(fā)行人輔導驗收未受理、上市申請被撤回、否決或終止時自動恢復其效力。就可恢復效力的投資方特殊權(quán)利，保薦機構(gòu)已根據(jù)《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問答(二)》問題10的監(jiān)管要求逐項核查。

因此，相關(guān)附恢復效力的投資方特殊權(quán)利，未將公司作為對賭協(xié)議當事人，不存在可能導致公司控制權(quán)變化的約定，未與公司市值掛鉤，亦不存在嚴重影響公司持續(xù)經(jīng)營能力或者其他嚴重影響投資者權(quán)益的情形，符合《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核問答(二)》問題10的監(jiān)管要求。

關(guān)于市場空間，招股書披露，NMIBC目前以TURBT為標準治療手段，輔以膀胱化學灌注治療及免疫灌注治療以防止復發(fā)和進展。已獲批上市的灌注化療藥物包括吡柔比星、表柔比星、多柔比星，并且羥基喜樹堿、絲裂霉素及吉西他濱等常見化療藥物也有臨床使用。發(fā)行人在研管線APL-1202的適應癥為未經(jīng)治療的中危型NMIBC(單藥)和復發(fā)的中高危型NMIBC(與化療灌注聯(lián)用，聯(lián)合表柔比星灌注)。中國NMIBC市場規(guī)模2015年達到4億元，2019年增長至7億元，2015-2019年的復合年增長率為14.4%，中國NMIBC市場將繼續(xù)保持增長，預計于2024年達到26億元，2030年預計達到88億元。2019年至2024年的復合年增長率為30.1%，2024年至2030年的預計復合年增長率將達到22.5%。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)根據(jù)與CDE的會議紀要，各類被批準使用的化療灌注藥物之間的療效無顯著差別，在此情況下，發(fā)行人選擇表柔比星聯(lián)合用藥的具體原因及考慮;(2)表柔比星目前的市場份額、銷售規(guī)模、患者治療滲透率等，并據(jù)此測算發(fā)行人APL-1202產(chǎn)品聯(lián)用的市場規(guī)模;(3)未經(jīng)治療的中危型NMIBC和復發(fā)的中高危型NMIBC各自的患者數(shù)量、比例及報告期的變動情況，結(jié)合產(chǎn)品依從性、醫(yī)生臨床用藥習慣等分別測算兩種適應癥的市場滲透情況;(4)默沙東的PD-1腫瘤免疫抑制劑帕博利珠單抗上市后的最新銷售情況，結(jié)合問題11關(guān)于APL-1202的市場競爭情況分析，說明若該等藥物在國內(nèi)上市，對發(fā)行人潛在市場空間的影響;(5)NMIBC市場規(guī)模及增長情況的數(shù)據(jù)的來源，是否具有客觀性、權(quán)威性依據(jù);(6)要求發(fā)行人結(jié)合上述情況，對可預期的期間內(nèi)，市場空間進行測算，并說明市場空間測算所引用的參數(shù)、底層數(shù)據(jù)、所依據(jù)的假設以及使用的模型是否謹慎合理，相關(guān)參數(shù)、數(shù)據(jù)的來源是否具有客觀性和權(quán)威性。

亞虹醫(yī)藥回復稱，根據(jù)《膀胱癌診療規(guī)范(2018年版)》，常用灌注化療藥物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星，羥喜樹堿、絲裂霉素、吉西他濱等。各化療灌注藥物之間的療效無顯著差別。發(fā)行人最初選擇絲裂霉素作為APL-1202關(guān)鍵性II期臨床試驗用藥，并與CDE進行了溝通。在獲得CDE同意后，發(fā)行人聯(lián)系了當時國內(nèi)絲裂霉素唯一生產(chǎn)廠家浙江海正輝瑞制藥有限公司，發(fā)現(xiàn)其即將停產(chǎn)絲裂霉素。發(fā)行人進行了市場調(diào)研，發(fā)現(xiàn)表柔比星是臨床上常用化療藥物之一，且供貨穩(wěn)定。在征求了臨床專家的建議后，發(fā)行人申請將聯(lián)合用藥改為表柔比星，并獲得CDE同意。

根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全國放大版中國城市公立醫(yī)院的數(shù)據(jù)，2020年表柔比星的銷售額約為8.26億元。米內(nèi)網(wǎng)由國家食品藥品監(jiān)督管理總局的直屬單位南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所主辦，是國內(nèi)集醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)研究、醫(yī)院市場研究、零售市場研究、商業(yè)渠道研究、互聯(lián)網(wǎng)在線醫(yī)藥健康信息服務于一體的綜合性專業(yè)信息服務平臺，其提供的數(shù)據(jù)向公眾開放查詢，具備權(quán)威性和客觀性。

根據(jù)行業(yè)咨詢機構(gòu)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，國內(nèi)表柔比星在NMIBC化療灌注市場的治療滲透率約為40%。弗若斯特沙利文為國際知名咨詢機構(gòu)，長期進行中國生物醫(yī)藥細分市場的行業(yè)研究和數(shù)據(jù)搜集工作，并將研究成果以付費報告形式向公眾提供。發(fā)行人向弗若斯特沙利文購買的研究報告主要基于其獨立調(diào)研形成的數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)行業(yè)研究積累，部分行業(yè)數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容已在弗若斯特沙利文官方網(wǎng)站公開披露，完整版報告公眾可付費購買，并非定制數(shù)據(jù)。

與國內(nèi)公立醫(yī)療機構(gòu)泌尿外科醫(yī)生、專家的調(diào)研訪談進一步證實了上述數(shù)據(jù)。

根據(jù)調(diào)研訪談，目前臨床使用藥物均為灌注類藥物，BCG灌注藥物和化療灌注藥物在臨床上的使用比例分別約為10%和90%，表柔比星在化療灌注藥物中的使用比例約為40-50%，由此可得到表柔比星的患者治療滲透率約為40%。上述被訪談醫(yī)生、專家任職單位的情況整理如下：①均為國內(nèi)的三級甲等醫(yī)院，泌尿外科或腫瘤學科位于全國排名前列或?qū)儆?span id="80ymas0" class="keyword">國家級、省級重點學科，其提供的數(shù)據(jù)具有權(quán)威性;②各醫(yī)院主要位于北京、上海、廣州國內(nèi)一線城市，同時覆及國內(nèi)二線和三線城市，樣本患者的經(jīng)濟承受能力和用藥習慣具有代表性;③醫(yī)院覆蓋全國華北、華東、華南、華中、東北、西北地區(qū)，樣本的生活習性具有較強的代表性。

綜上，通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫、國際知名咨詢機構(gòu)、全國公立醫(yī)療機構(gòu)訪談調(diào)研所取得的表柔比星市場份額、銷售規(guī)模、患者治療滲透率等數(shù)據(jù)具有客觀性和權(quán)威性。

APL-1202的二線治療的臨床試驗方案為與表柔比星聯(lián)用，鑒于APL-1202產(chǎn)品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優(yōu)勢，患者聯(lián)用意愿較強，醫(yī)生用藥習慣不會受到大幅影響，同時考慮到APL-1202上市后存在較大的市場需求及較為寬松的市場競爭環(huán)境，預計在醫(yī)保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場，并憑借其與表柔比星聯(lián)用的優(yōu)勢可獲得較為可觀的市場份額。

在保守情形下，發(fā)行人預計APL-1202與表柔比星聯(lián)用最終可替代當前表柔比星單藥灌注治療的市場份額，即達到與目前表柔比星相同的市場份額，即40%，據(jù)此測算得到2030年APL-1202中國市場二線治療的市場規(guī)模為17.74億元。

綜上所述，APL-1202二線治療的臨床試驗方案為與表柔比星聯(lián)用，鑒于APL-1202產(chǎn)品在療效、安全性和患者依從性方面具備明顯優(yōu)勢，患者聯(lián)用意愿較強，醫(yī)生用藥習慣不會受到大幅影響，同時考慮到APL-1202上市后存在較大的市場需求及較為寬松的市場競爭環(huán)境，預計在醫(yī)保的加持下APL-1202上市后有望有效滲透市場，并憑借其與表柔比星聯(lián)用的優(yōu)勢可獲得較為可觀的市場份額。

在保守情形下，發(fā)行人預計APL-1202與表柔比星聯(lián)用最終可替代當前表柔比星單藥灌注治療的市場份額，即達到與目前表柔比星相同的市場份額，即40%。

關(guān)于APL-1202銷售規(guī)模的詳細測算過程參見本問題“六、請發(fā)行人結(jié)合上述情況，對可預期的期間內(nèi)，市場空間進行測算，并說明市場空間測算所引用的參數(shù)、底層數(shù)據(jù)、所依據(jù)的假設以及使用的模型是否謹慎合理，相關(guān)參數(shù)、數(shù)據(jù)的來源是否具有客觀性和權(quán)威性”中關(guān)于APL-1202市場空間的回復。

結(jié)合產(chǎn)品依從性、醫(yī)生臨床用藥習慣及二線治療關(guān)鍵性臨床試驗聯(lián)用化療藥物表柔比星的市場份額，預計APL-1202二線治療的滲透率可從上市首年的5%左右增長至40%左右的峰值水平;參考二線治療的峰值滲透率水平，預計APL-1202一線治療的滲透率可從上市首年的10%左右增長至40%左右的峰值水平。

帕博利珠單抗在2018年7月由NMPA批準上市，2020年國內(nèi)銷售收入達到24億人民幣。帕博利珠單抗目前在國內(nèi)獲批的適應癥包括黑色素瘤、非小細胞肺癌在內(nèi)的7項適應癥，暫未獲批膀胱癌相關(guān)適應癥。

2020年，F(xiàn)DA有條件批準帕博利珠單抗作為單藥治療BCG無反應、高危性、伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌(CIS)的NMIBC、且不適合或不接受膀胱切除術(shù)的患者。目前帕博利珠單抗尚未在國內(nèi)開展NMIBC相關(guān)的臨床試驗，即使未來其以目前FDA獲批的適應癥在中國上市，對發(fā)現(xiàn)人潛在市場空間的影響亦較小，具體理由如下：

1、帕博利珠單抗目前獲批適應癥較為狹窄，對應患者人數(shù)較少。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜層(CIS、Ta)及固有層(T1)，且肌層未見浸潤的膀胱乳頭狀惡性腫瘤，其中Ta占70%、T1占20%、CIS僅占10%。同時，國內(nèi)臨床實踐中以膀胱化療藥物為主，BCG的使用并不廣泛，僅占10%左右，BCG無反應人群是經(jīng)BCG治療后復發(fā)或進展的患者。因此帕博利珠單抗預計在國內(nèi)獲批后在NMIBC領域的應用有較大的局限性。

2、帕博利珠單抗與APL-1202作用機理不同，理論上可與APL-1202聯(lián)合使用。發(fā)行人的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，APL-1202具有增強抗腫瘤免疫的功能，在MIBC藥效學模型上展現(xiàn)了很好的與PD-1單抗的聯(lián)合用藥效果。因此理論上APL-1202聯(lián)合PD-1單抗的用藥方案可以用于NMIBC和其他泌尿系統(tǒng)腫瘤。

發(fā)行人在申報材料引用的NMIBC市場規(guī)模及增長情況的數(shù)據(jù)的來源為弗若斯特沙利文發(fā)布的《創(chuàng)新泌尿生殖系統(tǒng)藥物獨立市場研究報告》，是通過市場主要競爭者的公司年報、樣本醫(yī)院銷售統(tǒng)計、診療指南及文獻的用藥情況統(tǒng)計結(jié)合弗若斯特沙利文分析得出。數(shù)據(jù)來源一方面包括WHO、GlobalBurdenofDisease(GBD)、中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒、國家統(tǒng)計局、上市公司年報、中國腫瘤登記平臺(NCCR)等公開信息;另一方面來源于對行業(yè)內(nèi)的專家訪談和市場調(diào)研數(shù)據(jù)。

弗若斯特沙利文內(nèi)部設有中國生物醫(yī)藥市場相關(guān)行業(yè)團隊長期進行整體市場及其細分市場的行業(yè)研究和數(shù)據(jù)搜集工作，并將研究成果以付費報告形式向公眾提供。發(fā)行人向弗若斯特沙利文購買的研究報告主要基于其獨立調(diào)研形成的數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)行業(yè)研究積累，部分行業(yè)數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容已在弗若斯特沙利文官方網(wǎng)站公開披露，完整版報告公眾可付費購買，具有客觀性。

弗若斯特沙利文于1961年在紐約成立，是一家獨立的國際咨詢公司，在全球設立45個辦公室，擁有超過2,000名咨詢顧問。通過豐富的行業(yè)經(jīng)驗和科學的研究方法，沙利文已經(jīng)為全球1,000強公司、新興崛起的公司和投資機構(gòu)提供可靠的咨詢服務，研究領域廣泛覆蓋半導體、信息和通訊技術(shù)、醫(yī)療與生命科學、工業(yè)與機械、食品與餐飲、服裝服飾、房地產(chǎn)等各個細分板塊。弗若斯特沙利文的研究能力和數(shù)據(jù)權(quán)威性已經(jīng)得到市場的廣泛認可，在生物醫(yī)藥領域，多家香港和A股市場的上市公司引用過沙利文行業(yè)數(shù)據(jù)，包括君實生物(688180.SH)、艾力斯(688578.SH)、康龍化成(300759.SZ)、信達生物(01801.HK)、基石藥業(yè)(02616.HK)、君實生物(01877.HK)、百濟神州(06160.HK)、藥明康德(02359.HK)等。

綜上，NMIBC市場規(guī)模及增長情況的數(shù)據(jù)的來源具有客觀性、權(quán)威性。（墨 羽）